John Barrymoreun torunu, Ethel ve Lionel Barrymoreun yeğeni olan aktrist, 22 Şubat 1975te Amerika’nın California eyaletinde dünyaya geldi. Tam adı Drew Blythe Barrymore’dur. Kameraların karşısına çok küçük yaşlarda geçen Barrymore, henüz dokuz aylık iken bir televizyon reklamında, iki yaşında iken de Suddenly Love isimli bir dizide rol aldı. İki yıl sonra, Altered States filminde William Hurtun kızını canlandırarak sinemaya ilk adımını attı.
Şöhret basamaklarını çocuk yaşlarda tırmanmaya başlayan aktrist, yedi yaşında, ünlü yönetmen Steven Spielbergin E.T. The Extra Terrestrial filminde rol alınca, ünü ülke sınırlarını aşan bir yıldız haline geldi. 1982 yapımı bu filmin elde ettiği büyük başarı Barrymoreu geniş kitlelerce beğenilen bir oyuncu haline getirdiyse de, ardından 1984 yapımı Irreconcilable Differences ve Firestarterda rol alan aktris, bir anda uyuşturucu, alkol ve bitmek bilmez partilerle dolu yıpratıcı bir hayatın içinde buldu kendini.
Çocukluğunu yaşayamadan yetişkinlerin dünyasına adım atmak zorunda kalan küçük oyuncu, teselliyi içkide aramaya başladığında sadece 9 yaşındaydı. 
Birkaç yıl içinde kendini toparlayan aktris, Little Girl Lost isimli bir otobiyografi yazarak burada alkol ve uyuşturucuyla olan yolculuğunu anlattı. 1990ların başlarında kariyerinde yeni bir dönemece giren Barrymore, aldığı çocuksu ama vamp rollerle dönemin Lolitası olmaya adaydı. Bunu yeni bir başlangıç olarak gören aktris, 1992 yılında Poison Ivy, 1993te The Amy Fisher Story isimli filmlerindeki performanslarıyla yeniden parlamaya başladı. 1993’te Mike Myers’ın yazdığı komedi “Wayne’s World” filminde, 1995 yılında da romantik komedi “Mad Love” filminde rol aldı genç aktrist.
Yine aynı yıl, Batman Forever / Batman Daima filminde rol alan aktris, sahne önünde olduğu kadar, sahne gerisindeki yaşamıyla da dikkatleri üzerinde toplamaya başladı. İlk olarak erkek arkadaşı Jamie Waters ile birlikte verdiği çıplak pozlar Interview dergisine kapak oldu, ardından bazı Calvin Klein reklamlarında boy gösterdi, son olarak da 1995 yılında Playboy dergisi için çıplak pozlar verdi.
1996 yılında Wes Cravenin gişe rekortmeni Scream / Çığlık isimli filminde kısa ama dikkat çekici bir rol alan Barrymore, aynı yıl Woody Allenın Everyone Says I Love You / Herkes Seni Seviyorum Der filminde de yer aldı. Bu iki film, aktristin kariyerinde yeniden yükselişe geçmesini sağlayan filmler oldu. Tekrar yoğun bir çalışma temposu içine giren Barrymore, bir yandan da sahne dışındaki kötü imajını yıkıp sevimli ve eğlenceli bir insan olarak görünmeye özen gösteriyordu. Sinema çalışmaları da bu yeni imajını destekler nitelikteydi.
Aldığı rollerin çoğunda sade ve güzel kahramanı canlandıran aktris, 1998 yapımı Ever After / Sonsuza Dek filminde gerçek bir Sindirellayı canlandırmaktaydı. Barrymoreun 1998 yılı çalışmalarından bir diğeri olan The Wedding Singer, onu Amerikanın yeni sevgilisi haline getiren bir film olacaktı. Bir sonraki yıl Never Been Kissed / Gerçek Öpücük filmi ile iniş çıkışlarla dolu geçmişine son noktayı koyan aktris, filmde sevgilisi tarafından terk edilmiş 20li yaşlarındaki muhabiri canlandırıyordu.
2000 yılında Charlies Angels / Charli’nin Meleklerida Cameron Diaz ve Lucy Liuyla birlikte Charlienin üç meleğinden birini canlandırdı. Aynı yıl Skipped Parts, So Love Returns ve Donnie Darko isimli filmlerde de rol alarak 21. yüzyıla son derece hareketli başladı. Barrymoreun 2001 yılı çalışmaları arasında Donny Darko, Freddy Got Fingered, Riding in Cars with Boys ve Barbarella bulunuyor. Aktrist, 2003 yılında Charlies Angels / Charli’nin Melekleri filminin devamı olan “Charlies Angels: Full Throttle / Charlie’nin Melekleri: Tam Gaz” filminde rol aldı.